Agonistas de GLP-1 no tratamento dos transtornos compulsivos

Última atualização: 07.07.2026

Resumo

Os agonistas do receptor de GLP-1 e terapias incretínicas relacionadas já não aparecem na literatura psiquiátrica apenas como hipótese neurobiológica para comportamentos compulsivos. O campo cresceu, mas a evidência continua fortemente desigual entre os domínios clínicos.

O sinal mais consistente está no transtorno por uso de álcool, sustentado por ensaios randomizados com semaglutida, coortes de grande porte, revisões sistemáticas e dados observacionais recentes em pacientes com disfunção metabólica. Para tabaco, cannabis e opioides, a literatura sugere associações favoráveis, ainda predominantemente observacionais.

Para transtorno de compulsão alimentar e binge eating, há sinal clínico promissor, porém baseado em estudos pequenos, heterogêneos e vulneráveis a confusão entre melhora ponderal e melhora psicopatológica.

Para cocaína e estimulantes, a evidência humana ainda é insuficiente e a base mais forte permanece pré-clínica.

Para jogo patológico, compras compulsivas, sexualidade compulsiva, tricotilomania, escoriação e transtorno obsessivo-compulsivo, a literatura atual não sustenta GLP-1RA como tratamento.

A formulação clínica mais defensável é seletiva. GLP-1RA podem atuar como tratamento metabólico com possível benefício adicional sobre craving, saliência motivacional e consumo compulsivo em subgrupos selecionados, sem ocupar o lugar de psicofármaco anticompulsivo universal.

Introdução

Os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA) entraram na prática clínica como tratamentos metabólicos, inicialmente para diabetes tipo 2 e depois para obesidade. O interesse psiquiátrico surgiu porque seus efeitos não se limitam à glicemia e ao peso: a mesma via incretínica que participa da resposta pós-prandial também conversa com saciedade, esvaziamento gástrico, eixo intestino-cérebro e, em modelos experimentais, circuitos de recompensa. Daí nasce uma hipótese plausível: em alguns pacientes, reduzir urgência alimentar, craving ou saliência de pistas poderia modificar comportamentos de consumo compulsivo.

Essa hipótese só permanece clinicamente útil quando o termo "compulsão" é tratado com precisão. Comer compulsivamente, beber apesar de consequências, fumar, usar opioides, jogar ou comprar de forma patológica, arrancar cabelos, escoriar a pele e realizar rituais obsessivo-compulsivos compartilham uma linguagem clínica, mas não necessariamente o mesmo alvo terapêutico. A leitura da eficácia depende dessa separação entre fisiologia incretínica, plausibilidade mecanística e evidência clínica por transtorno.

A literatura recente tem melhores evidências para comportamentos de consumo ligados a recompensa, craving e saliência motivacional, especialmente álcool, comida e algumas substâncias. Ela é bem menos convincente para compulsões mediadas por ansiedade e neutralização, como rituais do TOC, e para comportamentos repetitivos focados no corpo, como tricotilomania e escoriação.

Fisiologia do GLP-1 e racional farmacológico

O GLP-1, ou peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1, é um hormônio incretínico derivado do processamento pós-traducional do proglucagon. No trato gastrointestinal, é secretado principalmente por células L enteroendócrinas, mais abundantes no íleo e no cólon, em resposta à chegada de nutrientes e a sinais neurais e hormonais. Sua secreção pós-prandial ajuda a coordenar a comunicação entre intestino, pâncreas, nervo vago, tronco encefálico e hipotálamo [48-50].

Do ponto de vista metabólico, o GLP-1 potencializa a secreção de insulina de modo dependente da glicose, reduz a secreção de glucagon quando a glicemia está elevada, retarda o esvaziamento gástrico e aumenta saciedade. Esse perfil explica por que agonistas do receptor de GLP-1 reduzem hiperglicemia pós-prandial, diminuem fome e favorecem perda ponderal. Também explica parte dos efeitos adversos esperados, especialmente náusea, plenitude, vômitos, constipação e redução excessiva do apetite em pessoas vulneráveis [48-50].

O GLP-1 endógeno tem meia-vida curta por degradação pela dipeptidil peptidase 4 (DPP-4). Os agonistas farmacológicos, como exenatida, liraglutida (Saxenda® e Victoza®) e semaglutida (Ozempic®, Wegovy® e Rybelsus®), foram desenhados para estimular o receptor de GLP-1 por mais tempo e com perfis farmacocinéticos diferentes. A tirzepatida (Mounjaro®) pertence a uma etapa posterior da farmacologia incretínica, como agonista duplo de GIP e GLP-1, e por isso não deve ser tratada como simples sinônimo de semaglutida ou liraglutida [31,48,49].

Para a psiquiatria, a perda de peso não esgota o interesse desses fármacos. Receptores e vias responsivas ao GLP-1 participam de circuitos de saciedade no tronco encefálico e hipotálamo, e interagem com sistemas de recompensa e ingestão motivada. Essa ponte biológica torna plausível investigar redução de craving, food noise *, reforço por álcool ou drogas e saliência de pistas. Plausibilidade, porém, não é indicação clínica: o mesmo mecanismo que pode ajudar um paciente com compulsão alimentar e obesidade pode ser irrelevante para compulsões ritualísticas do TOC ou perigoso em restrição alimentar patológica.

Mapa de evidência por domínio

Transtorno por uso de álcool

O transtorno por uso de álcool (AUD = Alcohol Use Disorder) é o domínio em que a hipótese GLP-1RA está mais madura. No ensaio randomizado de fase 2 de Hendershot et al., publicado em 2025 no JAMA Psychiatry, semaglutida reduziu consumo em tarefa laboratorial, bebidas por dia de beber, craving semanal e beber pesado ao longo do tempo em adultos com AUD, embora nem todos os desfechos de consumo tenham melhorado. A amostra era pequena, de curta duração e composta por indivíduos não necessariamente buscando tratamento, o que limita a generalização, mas oferece prova de conceito humana [2].

O ensaio randomizado de Klausen et al., publicado em 2026 no Lancet adicionou um dado clinicamente mais forte: semaglutida 2,4 mg semanal, em participantes com AUD moderado a grave e obesidade, reduziu dias de beber pesado ao longo de 26 semanas quando associada a terapia cognitivo-comportamental padrão. Esse resultado não transforma semaglutida em monoterapia para AUD nem autoriza inferir o mesmo efeito em AUD sem obesidade [1].

As coortes reforçam o sinal, mas também carregam os limites esperados de estudos observacionais. A coorte sueca de Lähteenvuo et al., publicada em 2025 no JAMA Psychiatry associou semaglutida e liraglutida a menor risco de hospitalização por AUD [3]. Em obesidade e diabetes, a análise de registros eletrônicos de Wang et al., publicada em 2024 no Nature Communications associou semaglutida a menor incidência e recorrência de AUD [4]. Em população pós-bariátrica, o estudo de Fakhoury et al. associou terapias incretínicas a menor incidência de AUD [21]. O estudo observacional de Gougol et al., publicado em 2026 no Alimentary Pharmacology & Therapeutics acrescentou uma comparação direta em pacientes com AUD e disfunção metabólica, na qual GLP-1RA se associaram a menor recaída em 1 ano em comparação com naltrexona, acamprosato e dissulfiram; esse achado é provocativo, mas deve ser lido como sinal observacional, não como superioridade terapêutica definitiva [35].

As metanálises ajudam a calibrar o entusiasmo, pois enquanto os estudos observacionais tendem a favorecer GLP-1RA em eventos relacionados a álcool, os ensaios randomizados ainda são poucos, heterogêneos e nem sempre mostram redução estatisticamente robusta de consumo ou craving quando agrupados [22,28,39]. O estudo observacional de Palzes et al., publicado em 2026 no Biological Psychiatry Global Open Science, com medida de drinks por semana, mostrou redução numérica maior em usuários de GLP-1RA, mas a diferença global ficou no limite da significância; o efeito foi pequeno em participantes de baixo risco basal [43]. O ensaio de exenatida de Klausen et al., publicado em 2022 no JCI Insight, por sua vez, foi globalmente negativo para dias de beber pesado, com sinal exploratório favorável em IMC acima de 30 kg/m² e possível sinal desfavorável em IMC baixo, reforçando que fenótipo metabólico pode modificar resposta [27].

Transtorno de compulsão alimentar e comportamento alimentar

No transtorno de compulsão alimentar e no comportamento de binge eating (comer compulsivo), o sinal é promissor, mas menos robusto que em AUD. Revisões recentes descrevem redução de episódios, frequência ou escores de compulsão alimentar com liraglutida, semaglutida, dulaglutida ou outras terapias incretínicas, mas a base ainda depende de estudos pequenos, instrumentos heterogêneos e seguimento curto [14-16,23,44].

A revisão sistemática de White et al., publicada em 2026 na Pharmacotherapy incluiu 12 estudos humanos, geralmente pequenos, e descreveu reduções consistentes em comportamentos de binge eating, além de perda de peso e melhora metabólica [15]. A metanálise de Radkhah et al., publicada em 2025 em Eating and Weight Disorders encontrou melhora na Binge Eating Scale e perda ponderal, mas incluiu apenas cinco estudos e 182 participantes [23]. A meta-análise de Violante-Cumpa et al., publicada em 2026 na Endocrine Practice, sobre medicamentos para perda de peso em obesidade e binge eating, encontrou sinal para liraglutida em estudos individuais, mas sem síntese meta-analítica robusta para episódios de binge por heterogeneidade de medidas [44].

O ponto clínico decisivo é que melhora de peso não equivale automaticamente a melhora do transtorno alimentar. Em TCA / BED, o desfecho psiquiátrico deve incluir frequência de episódios, perda de controle, culpa, sofrimento, restrição compensatória, purgação, funcionamento e instrumentos como Binge Eating Scale quando disponíveis. Peso isolado pode mascarar piora psicopatológica.

A revisão de Leziak et al., publicada em 2026 no Journal of Psychiatric Research reforça o outro lado da balança. Revisões sobre transtornos alimentares alertam para supressão marcada do apetite, restrição alimentar patológica, comportamento alimentar desordenado, uso indevido e relatos de sintomas psiquiátricos, incluindo ansiedade e depressão, em indivíduos vulneráveis; até o momento, porém, a literatura agregada não demonstra de forma consistente que GLP-1RA causem piora de ansiedade ou depressão. [45].

Em obesidade classe 3, a coorte de Maynard et al., publicada em 2026 no International Journal of Eating Disorders não encontrou piora significativa de risco de transtorno alimentar ou sofrimento psíquico após início de GLP-1RA, mas isso não equivale a ensaio terapêutico em TCA [17]. A formulação mais segura é integrar GLP-1RA a cuidado psicológico, nutricional e comportamental, aproveitando uma possível "janela de baixa urgência" para automonitoramento, controle de estímulos e reestruturação de hábitos, sem tratá-los como intervenção isolada [46].

Tabaco, cannabis e opioides

Para tabaco e nicotina, a evidência humana recente ainda é mais observacional do que terapêutica. A revisão de Hendershot et al., publicada em 2026 na Biological Psychiatry descreve plausibilidade pré-clínica, possível redução de craving e prevenção de ganho de peso pós-cessação, mas ainda posiciona GLP-1RA como classe promissora, não como tratamento estabelecido para tabagismo [38].

Para cannabis, coortes em obesidade e diabetes associaram semaglutida a menor incidência e recorrência de transtorno por uso de cannabis, e a metanálise de Choudhury et al., publicada em 2026 na Clinical Therapeutics encontrou associação favorável, mas com heterogeneidade importante [6,39]. Ainda não há ensaio clínico que sustente uso rotineiro para esse fim.

Para opioides, há sinais observacionais relevantes. Em OUD e AUD, o estudo de Qeadan et al., publicado em 2025 na Addiction associou prescrições de agonistas de GIP e de GLP-1 a menor taxa de overdose por opioides [7]. Em pacientes com diabetes tipo 2 e OUD, a emulação de ensaio-alvo de Wang et al., publicada em 2024 no JAMA Network Open associou semaglutida a menor risco de overdose em 1 ano [24]. Em OUD, a coorte TriNetX de Lakhani e Zheng, publicada em 2026 no Journal of Addictive Diseases associou GLP-1RA a menor mortalidade em 5 anos, menor overdose e menor utilização de emergência e internação [36]. A revisão rápida de Leach et al., publicada em 2026 no Drug and Alcohol Dependence Reports, específica para opioides e estimulantes, encontrou resultados favoráveis na maioria dos estudos, mas com predomínio de evidência animal [47].

Esses achados justificam ensaios e vigilância clínica, mas não a substituição de tratamentos estabelecidos. Para OUD, GLP-1RA não devem substituir a prescrição de buprenorfina, metadona, naltrexona, naloxona, redução de danos ou acompanhamento especializado.

Como sinal transversal, a coorte de Cai et al., publicada em 2026 no BMJ associou GLP-1RA a menor risco de transtornos por uso de substâncias em veteranos dos Estados Unidos com diabetes tipo 2 [8]. O estudo caso-controle de Abegaz et al., publicado em 2026 na Frontiers in Psychiatry apontou na mesma direção em indivíduos com diabetes tipo 2 ou obesidade [42]. Esses achados ampliam a plausibilidade epidemiológica, mas continuam sendo observacionais.

Cocaína, jogo e compras compulsivas

Para cocaína e estimulantes, a base recente mais interessante é mecanística. Tirzepatida reduziu autoadministração, motivação e busca por cocaína em roedores, com efeitos em dopamina mesolímbica e em sistemas GABA e glutamato [12]. Semaglutida reduziu escolha por cocaína versus alimento em ratos [13]. Esses resultados justificam ensaios humanos, mas não prescrição clínica para transtorno por uso de cocaína.

Para jogo patológico e compras compulsivas, há apenas relatos de caso recentes (semaglutida para jogo patológico e tirzepatida para compras compulsivas) sem ensaios clínicos ou corpo de evidência suficiente para orientar prescrição de GLP-1RA ou agonistas incretínicos correlatos para essas indicações [18,19]. O estudo de redes sociais de Arillotta et al., publicado em 2024 na Brain Sciences encontrou relatos de cessação ou interrupção de álcool, cafeína, nicotina e compras compulsivas após GLP-1RA, mas esse material é autorrelato, enviesado, sem diagnóstico, sem controle e sem validação clínica [25]. Seu valor é gerar hipóteses e captar linguagem fenomenológica, como redução de "food noise", mas não demonstra eficácia.

Para TOC, tricotilomania, escoriação, sexualidade compulsiva e uso problemático de internet, essa atualização não encontrou base clínica suficiente para recomendação terapêutica. A ausência de evidência aqui importa, porque evita o erro de transformar "compulsão" em categoria farmacológica única.

Mecanismos prováveis em craving e recompensa

A ponte com transtornos compulsivos depende de saber se a estimulação farmacológica de GLP-1R modifica saliência motivacional, aprendizado de recompensa, resposta a pistas e comportamento de busca, além de simplesmente causar saciedade ou náusea. Revisões recentes destacam efeitos em ingestão de drogas e comportamentos aditivos em modelos pré-clínicos, com interesse particular em vias mesolímbicas e sinalização GLP-1R [9,41]. Em camundongos, um circuito inibitório septal foi implicado na recompensa alcoólica e nos efeitos supressores da liraglutida sobre ingestão de álcool [11]. Estudos genéticos também sugerem associação entre agonismo GLP1R e GIPR modelado e menor binge drinking [10]. A revisão de Patil et al., publicada em 2026 no Addictive Behaviors Reports mostra que o interesse clínico já chegou ao registro de ensaios, mas ainda como campo em consolidação [37].

O mecanismo mais defensável, no estado atual, é probabilístico e multifatorial. GLP-1RA podem reduzir a saliência motivacional de recompensas alimentares e de outras recompensas em alguns subgrupos. A contribuição relativa de náusea, saciedade, perda de peso, melhora metabólica, efeito central direto e mudança de contexto comportamental ainda não está resolvida.

Segurança e seleção de pacientes

Os eventos adversos mais esperados são gastrointestinais, como náusea, vômitos, diarreia, constipação, desconforto abdominal e redução importante do apetite. Em AUD com obesidade, o ensaio de Klausen et al., publicado em 2026 no Lancet descreveu eventos mais frequentes com semaglutida, geralmente leves a moderados e transitórios [1]. Na prática psiquiátrica, esses efeitos não devem ser tratados apenas como tolerabilidade: em pacientes com transtornos alimentares, eles podem reforçar restrição, purgação, medo de comer, dependência psicológica do emagrecimento ou uso clandestino de dose.

Além dos sintomas gastrointestinais comuns, há eventos raros ou menos frequentes que mudam a relação risco-benefício. A metanálise de He et al., publicada em 2022 no JAMA Internal Medicine, com 76 ensaios randomizados, encontrou aumento de risco de doença vesicular ou biliar com GLP-1RA, incluindo colelitíase, colecistite e doença biliar, com sinal mais forte em doses mais altas, maior duração de uso e estudos voltados à perda ponderal [56]. As bulas de semaglutida e tirzepatida também destacam pancreatite aguda, inclusive hemorrágica ou necrotizante, doença aguda de vesícula biliar, reações gastrointestinais graves, lesão renal aguda por depleção volêmica, hipoglicemia quando há associação com insulina ou secretagogos, reações de hipersensibilidade, complicações de retinopatia diabética e aspiração pulmonar em anestesia geral ou sedação profunda [29-31]. Na coorte de Sodhi et al., publicada em 2023 no JAMA, sobre uso para perda de peso, GLP-1RA se associaram a pancreatite, gastroparesia e obstrução intestinal, mas os eventos eram raros e os intervalos de confiança eram amplos; portanto, esse achado deve funcionar como sinal de vigilância clínica, não como prova causal isolada para todo paciente [57]. Em adultos com diabetes tipo 2, a coorte com comparador ativo de Crisafulli et al., publicada em 2026 no Annals of Internal Medicine não encontrou grandes diferenças de segurança gastrointestinal grave entre dulaglutida, semaglutida subcutânea e tirzepatida, o que evita escolher uma molécula como "isenta" desses riscos, mas também não elimina a necessidade de estratificação individual [58].

Na avaliação oftalmológica, o ponto prático é separar três fenômenos: retinopatia diabética, perda visual súbita e associação observacional com neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION). O ensaio SUSTAIN-6, publicado em 2016 no New England Journal of Medicine descreveu mais complicações de retinopatia diabética com semaglutida em pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular, especialmente naqueles com retinopatia prévia; a bula do Wegovy no DailyMed atribui parte da preocupação ao risco conhecido de piora transitória da retinopatia quando há queda rápida da glicemia [29,59]. A revisão sistemática de Natividade et al., publicada em 2025 no JAMA Ophthalmology não resolveu definitivamente o risco de NAION, mas a raridade e gravidade do desfecho justificam orientar o paciente a procurar avaliação urgente diante de perda visual súbita, escotoma novo ou edema de papila suspeito [34,60].

A segurança psiquiátrica agregada é relativamente tranquilizadora, mas é preciso que o clínico esteja vigilante. A metanálise de Ebrahimi et al., publicada em 2025 no JAMA Psychiatry, em diabetes e obesidade, não encontrou aumento estatisticamente significativo em suicidalidade ou autoagressão, embora apenas parte dos ensaios registrasse sistematicamente esses eventos [26]. Uma metanálise publicada em 2026 na Clinical Therapeutics encontrou resultados heterogêneos e de certeza frequentemente baixa ou muito baixa, com sinais que dependem muito do tipo de comparador [39]. Em pessoas com depressão ou ansiedade, a coorte sueca de Taipale et al., publicada em 2026 no Lancet Psychiatry encontrou associação de semaglutida e liraglutida com menor risco de piora de doença mental e menor risco de autoagressão para GLP-1RA como grupo, mas o desenho continua observacional e a população era de usuários de antidiabéticos [40].

Antes e durante o uso, o rastreio psiquiátrico deve incluir padrão alimentar restritivo, purgação, vômitos autoinduzidos, abuso de laxantes ou diuréticos, medo intenso de ganho ponderal, distorção de imagem corporal, história de anorexia ou bulimia, ideação suicida, piora de humor, uso de álcool e outras substâncias, tratamentos específicos para SUD já indicados e risco de uso estético fora de controle médico.

Checklist mínimo para prescrição segura

Implicações clínicas

Não existe dose psiquiátrica "anticompulsiva" validada.

Em AUD, acompanhar dias de beber pesado, bebidas por dia de consumo, craving, AUDIT, Timeline Follow-Back quando disponível e quando fizer sentido. Em TCA, acompanhar frequência de episódios, perda de controle, Binge Eating Scale ou instrumento equivalente, culpa, sofrimento, restrição compensatória, funcionamento, peso e marcadores metabólicos.

A conversa com o paciente deve explicitar que o medicamento é primariamente metabólico. Os sinais de redução de vontade de beber, comer ou fumar aparecem em alguns grupos, com benefício incerto e sempre subordinado ao tratamento específico indicado, incluindo psicoterapia, redução de danos, manejo de abstinência ou medicações para dependência. Essa formulação evita expectativa mágica e ajuda a medir o benefício real.

Conclusão

Agonistas de GLP-1 são uma fronteira real em psiquiatria metabólica e dependências, desde que a leitura permaneça seletiva. O sinal mais maduro está no AUD, especialmente quando há obesidade, diabetes ou disfunção metabólica. TCA e BED formam um campo promissor, mas exigem rastreio alimentar cuidadoso e integração com cuidado psicológico e comportamental. Em tabaco, cannabis e opioides, os sinais observacionais justificam ensaios e vigilância, não uso como tratamento primário. Cocaína permanece principalmente no terreno pré-clínico, enquanto jogo, compras compulsivas, sexualidade compulsiva, tricotilomania, escoriação e TOC não têm base suficiente para indicação.

O avanço do campo dependerá de ensaios randomizados por transtorno, desfechos psiquiátricos diretos, biomarcadores de uso quando aplicáveis, monitoramento de eventos adversos, análise de subgrupos metabólicos e comparação contra tratamentos estabelecidos.

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